前列腺癌骨转移治疗方案

　　在前列腺癌疾病的发展过程中，至少有65%~75%的患者将发生骨转移[1-2]。在死于前列腺癌的患者中，有85%~100%存在骨转移[3]。国内尚无确切的统计资料，但前列腺癌患者初诊时骨转移却较常见，甚至高达85%[4]。前列腺癌骨转移可导致患者骨质疏松、骨痛、病理性骨折等转移性骨病（metastatic bone disease，MBD），而前列腺癌的内分泌治疗又可加速骨质丢失，进一步增加MBD的发生率。MBD不仅增加了治疗费用，也严重影响患者的生活质量，甚至降低生存率[1]。以往对MBD的发生是否采取预防措施存有争议，现已证实，通过改变饮食、加强运动等生活方式的改变可以减少并延缓骨相关并发症的发生，通过口服或静脉注射双膦酸盐可以降低激素抗拒性前列腺癌骨相关事件（skeletal related events，SREs）的发生风险或延缓SREs的发生。我们参考国家综合癌症网络[5]、欧洲泌尿外科协会[6]、中国前列腺癌诊治指南[7]等制定了前列腺癌骨转移临床诊疗共识，所推荐的治疗方案具有Ⅲ级以上证据水平。

　　（一）、骨转移的诊断

　　PSA&ge；20ng/ml、Gleason评分&ge；8、临床分期&ge；T3期或伴有骨痛、骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症的前列腺癌患者易发生骨转移，其中任何一个指标均可视为骨转移的高危因素[8]。核素骨显像是诊断骨转移敏感性最高的检查方法，推荐对具有骨转移高危因素的患者常规进行核素骨显像检查[5-6，8]。

　　骨X线片诊断骨转移的敏感性低，至少有25%骨X线片显示正常的前列腺癌患者，核素骨显像检查可发现有骨转移征象[9]，核素骨显像可比常规X线片提前3~6个月发现骨转移灶，但核素骨显像检查有2%~19.2%的假阳性率和8%~12%的假阴性[10-12]。建议对核素骨显像检查发现可疑骨转移的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行X线片、MRI或CT检查，以帮助临床诊断骨转移，同时可评价病理性骨折的风险[13]。

　　PET检查诊断骨转移虽特异性高，但敏感性较低、费用高。而在CT引导下骨穿刺活检虽然安全性有所提高，但仍为有创性检查；同时前列腺癌骨转移往往为多发病灶，因此不推荐常规应用这两种诊断方法[13-14]。

　　对于前列腺癌骨转移的患者，常规检查应包括血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、血钙等血液学指标。

　　（二）、前列腺癌骨转移的临床表现

　　前列腺血管与椎静脉丛（Batson丛）有广泛的交通，该系统具有压力低、容积大、与肋间静脉相交通等特点，因此前列腺癌的骨转移好发于脊椎、骨盆、肋骨和长骨近端等部位，以中轴骨转移为主，且往往表现为多灶性转移[3-4]。前列腺癌骨转移病灶主要是成骨性病变，占95%，其次为混合性，约占5%，而单纯溶骨性转移少见[15]，但转移性骨病变组织经病理学检查，常发现成骨和溶骨病变并存[16]。根据患者有无相关的疼痛表现，可将前列腺癌骨转移分为有骨转移症状和无骨转移症状两大类，前者临床主要表现为骨痛、病理性骨折、肢体活动障碍、脊髓压迫和高钙血症等。国内的1组数据显示：130例前列腺癌患者中65例发生骨转移，其中仅12例有症状，占18.5%[17]。

　　（三）、前列腺癌骨转移的治疗

　　依据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度将前列腺癌分为激素敏感型和激素抗拒性两种类型，两种类型的治疗原则存在差异，但主要目标相同，即①控制肿瘤进展，延长患者生存期。②缓解疼痛，预防和治疗骨相关事件，恢复功能，改善患者的生活质量。

　　1、激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗

　　激素敏感型前列腺癌骨转移患者，内分泌治疗是其主要治疗手段[18]。前列腺癌内分泌治疗的手段主要包括去势治疗（包括手术去势和药物去势治疗）、抗雄激素药物治疗和联合阻断雄激素治疗（combined androgen blockade，CAB）[5]。前列腺癌的内分泌治疗可加速骨质丢失，引起骨质疏松，并增加MBD的发生率。目前，内分泌治疗联合应用双膦酸盐类药物降低激素敏感型前列腺癌骨相关事件的随机对照研究正在进行中，但已有的结果显示除治疗高钙血症有效外[19]，尚无其他确切结论[20-21]；对于已出现脊髓压迫的症状但未瘫痪的患者，建议对骨病变进行放射治疗的同时进行内分泌治疗；而对已发生病理性骨折的患者，在行内分泌治疗后，可考虑手术复位固定[22]。推荐选用双膦酸盐治疗前列腺癌患者的高钙血症。鉴于内分泌治疗可引起骨质疏松，建议有条件的单位定期监测患者的骨密度。对无高钙血症的患者，建议补充维生素D和钙片[23]。

　　2、激素抗拒性前列腺癌骨转移的治疗

　　约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感，激素敏感型前列腺癌患者经12~18个月治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）[18]，对AIPC患者可采用二线内分泌治疗药物，如雌激素、酮康唑治疗。AIPC继而将发展为激素抗拒性前列腺癌（HRPC）。HRPC骨转移有效的治疗手段主要包括双膦酸盐治疗和化疗。

　　⑴、化疗

　　对于无临床症状的HRPC骨转移患者，虽然以米托蒽醌为主的化疗有效率可达25%~50%，中位进展时间为5~8个月，但对总生存率和生活质量均无影响。而目前的研究显示以泰索帝为基础的化疗方案可以延长HRPC的生存期[24-27]，推荐以泰索帝为主的一线化疗方案。

　　⑵、双膦酸盐治疗

　　双膦酸盐可有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs[28-29]，对HRPC骨转移的患者无论有无骨转移临床症状建议在其他方案治疗的同时加用双膦酸盐药物，具体用药方法和注意事项请参见总论。

　　⑶、核素治疗

　　核素治疗是前列腺癌骨转移的一种有效减轻疼痛、改善症状的治疗手段[30]。32P用于治疗多发成骨性骨转移的疼痛已有30多年的历史，但因主要的副作用——骨髓抑制发生率高而影响了使用。89Sr和153Sm两者均被美国FDA批准用于治疗成骨性骨转移，两者治疗前列腺癌骨转移的疼痛疗效相似，约为60%~80%，但在疼痛缓解时间、副作用、重复应用的时间间隔不同。部分患者在接受核素治疗后2~3d疼痛加重，往往预示核素治疗有良好的疗效。两者最常见的副反应为骨髓抑制。最近有研究显示核素223Ra治疗可以使HRPC骨转移患者的血清bone-ALP水平明显下降，SREs呈现下降的趋势，生存时间有延长的趋势，且治疗的副作用很轻微[31]。故核素223Ra有望成为既能改善HRPC骨转移患者症状，又能延长患者生存时间的核素药物[31]。

　　⑷、局部放疗

　　体外姑息性局部放疗是前列腺癌骨转移局部止痛治疗的有效方法，可有效控制前列腺癌的局限性骨痛，使70%的患者疼痛缓解。照射剂量及方法常有3种方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。3种照射方法的骨痛缓解疗效及耐受性无显著差异。单次照射的治疗费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次照射。骨转移单次照射技术尤其适用于活动及搬动困难的晚期癌症患者。建议体外照射放疗主要治疗单发骨转移和多发骨转移疼痛的明显部位。

　　⑸、外科手术

　　外科手术治疗骨转移的方法主要有固定术、置换术和神经松解术。在前列腺癌骨转移的治疗中，可考虑选择性地用于病理性骨折或脊髓压迫的患者。由于病理性骨折往往难以自身愈合，而行骨固定术等可达到缓解症状、保存或恢复肢体功能，提高患者生活质量的目的[22]。而对脊髓压迫的患者可采用局部放疗和（或）外科减压以及椎体固定术以避免神经损伤、甚至截瘫，保存或恢复肢体和膀胱等功能，但治疗为姑息性。

　　⑹、止痛治疗

　　止痛药物治疗是缓解前列腺癌骨转移疼痛的主要方法之一。止痛药物治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则进行：首选口服及无创给药途径，依照阶梯给药、按时给药和个体化给药原则，同时注意具体细节[32]。具体止痛药物使用方法和注意事项请参见总论。

　　（四）、前列腺癌骨转移治疗后的随访

　　内分泌治疗开始后，推荐每3个月对患者进行随访，随访项目包括体格检查、血PSA、血常规、肝肾功能、碱性磷酸酶等，病情稳定者不推荐常规行影像学检查。对接受抗雄激素药物治疗的患者应注意肝功能情况，治疗开始后前3个月应每月检查肝功能，如肝功能连续无异常建议可每3个月检查。对内分泌治疗过程中出现PSA升高及其他症状者，建议行骨扫描、B超和胸片等检查。但当患者进入HRPC时，随访间期应缩短，建议个体化随访方案。最近有报道对前列腺癌骨转移患者，在随访中检测骨转换标志物（bone turnover markers）如total-ALP和bone-ALP等，可以更早发现骨转移灶的进展[33]。