肾结石的发病机制
肾结石是跟我们的肾有关系的,一旦我们的肾出现了问题,那么我们尿液成分肯定会出现改变,所以,只要我们发现尿液不对,那么我们的肾十有八九是出现问题了。但是,肾结石的发病机制又是什么呢?接下来让我们一起来探讨肾结石的发病机制吧。
发病机制
1、肾结石结石形成的有关学说
(1)肾钙斑学说:有学者曾多次报道在肾乳头发现钙化斑块。在1154个受检肾脏中占19.6%,65例结石在钙化斑上生长,因此推测钙化斑是结石发生的基础。从目前认识看,肾内钙化和微结石的成因可以是全身结石盐过饱和的一种表现(异位钙化),也可以是肾组织受各种因素作用导致坏死而钙化的原因。不论异位钙化还是肾损害,都与结石形成密切相关,但有这种病理损害者不一定都形成结石,而结石形成也并非必须以钙化灶为基础。
(2)尿过饱和结晶学说:该学说认为,结石是在尿液析出结晶成分基础上形成的。有人单用过饱和溶液进行试验,其中不附加任何基质类物质,或用纤维薄膜除去尿中大分子物质也能形成人造结石,说明过饱和溶液可能为结石形成的机制之一。
(3)抑制因素缺乏学说:尿中抑制因素的概念最早来源于胶体化学。目前学者们对草酸钙、磷酸钙两种体系以及对同质成核、异质成核、生长、聚集各环节起抑制作用的低分子和大分子物质都做了比较系统的研究。尿抑制物活性测定的可重复性和可比性均明显提高。在此基础上有人还研究了人工合成抑制结石形成的药物。
(4)游离颗粒和固定颗粒学说:游离颗粒形成结石学说的看法之一是尿中结石成分饱和度提高,析出晶体后继续长大成为结石。游离颗粒在流经肾小管时不可能长大到足以阻塞集合管的程度。因此,必须有固定的颗粒才能长大成石。晶体在一定条件下可以大量聚集生长,也可以迅速聚集变为大的团块,借助黏蛋白黏附在细胞壁上。此外,肾小管损害也有利于晶体附着。颗粒在尿路中滞留是结石长大的重要因素。
(5)取向附生学说:大部分结石为混合性的。草酸钙结石常含羟磷灰石(或以此为核心),草酸钙结石以尿酸为核心的也不少见。另外在临床上不少患草酸钙结石的病人尿中尿酸也升高,用别嘌醇治疗可减少结石复发。取向附生学说认为,结石的各种晶体面的晶格排列相互间常有明显相似之处,两种晶体面如有较高的吻合性即可取向附生。取向附生的结果是在体外比较简单的液体实验中取得的,在复杂的尿液中,这种机制的重要性尚待证实。
(6)免疫抑制学说:该学说认为,结石的形成存在免疫和免疫抑制问题。感染或环境因素的作用可缩短或延长结石形成的潜伏期。一旦免疫系统受到激惹,淋巴细胞即产生抗体,由α-球蛋白转运并侵犯肾脏上皮细胞引起肾结石,这种学说亦有待证实。
(7)多因素学说:尿中存在各种分子和离子,互相吸引或相互排斥。由于尿液中的理化环境极为复杂,企图用一种学说或一种简单现象来说明结石的形成原理是困难的。至今,许多基础和临床的研究结果都更支持多因素学说。目前对结石形成的综合性研究已日趋深入。Robertson提出,结石形成的6个危险因素是:①尿pH值降低或升高均可能导致结石形成;②尿草酸增高;③尿钙增高;④尿尿酸增加;⑤尿中促进结石形成的物质增加,包括尿结晶增多、TH蛋白、细胞分解产物、磷脂、细胞及其碎片等;⑥尿中抑制结石形成物质减少,包括焦磷酸盐、枸橼酸、镁离子、二磷酸盐等。最近,巨噬细胞和细胞生长因子在结石形成中的作用也受到关注。
2、结石形成的物理化学过程及影响因素从物理化学观点看,结石形成至少与3个因素密切相关:①尿液中结石盐过饱和;②抑制物减少或促进物过多;③尿路通畅性和黏膜表面性状异常。
(1)尿液晶体过饱和:尿液过饱和是结石形成的“能量”来源。尿液中结石盐的过饱和程度可以用结石盐离子活度积(activity product,AP)与溶度积(solubility product,SP)之比来表示。它与形成固相的自由能(△G)有如下关系,即:△G=RT/n(AP/SP)。式中R为热力学常数,T为绝对温度。当活度积低于溶度积时,尿液处于未饱和状态;当活度积高于溶度积时,尿液处于过饱和状态。尿液中也常见到各种结石盐结晶,提示这些结石盐虽在尿液中呈过饱和,但不一定形成结石,说明尿液过饱和仅是结石形成的前提因素。因此,研究结石形成的动力学过程及影响这些过程的因素(如抑制物、促进物)较热力学过程更为重要。
(2)结石形成的动力学过程:尿液是一个十分复杂的物理化学体系,其中数种结石盐都可呈过饱和状态。究竟由尿液中析出何种晶体,则由热力学和动力学两方面来决定。结石形成的化学动力学过程主要包括:①成核,即指从过饱和溶液中形成固相的过程;②生长,晶核成长包含两个基本过程,即溶质的运送(由溶液向晶体附近)和溶质结合到晶格中,即运送过程和表面作用过程。晶体生长的方式有多种类型,其中主要方式为螺旋生长和多核生长;③聚集,固体粒子变大,不一定仅是晶体的生长,有时也由小颗粒的絮凝而构成较大团块;④固相转化,尿液中有各种不同的固相物质,但其化学组成不同,或化学组成相同而水合程度不同。一般在动力学上有利而热力学上不利的条件下所形成的固相物质是不稳定的,结合的前身团块将依次转化形成稳定相,这种转化不仅是单纯的晶格转变,还包含其他一系列改变,如钙、磷比值和水合程度等化学反应。
在结石形成过程中,一旦大晶体形成,附着于尿路壁面,成核和聚集可能是一种快动力学过程。在过饱和尿环境中生成结石则可能是慢动力学过程。在结石中矿物质与基质共存,其成长过程中还会发生一系列脱水及态相转变过程,使结石结构趋于致密和坚硬。
(3)结石形成的促进物和抑制物:尿液的某种结石盐呈过饱和状态,但为什么结石仅发生于少数人的原因未明。结石病人尿液中可能存在抑制物缺乏或促进物过多。除此之外,还有天然及人工合成抑制物如某些中草药、人工半合成酸性黏多糖等。
3、结石基质与结石形成肾结石结石由结晶成分和有机物质(基质)构成,但基质对结石形成意义未明。大多数学者认为,基质决定结石结构,是形成结石的必需物质。
(1)糖胺聚糖对结石形成的影响:
①糖胺聚糖的构成:糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAG)又称为酸性黏多糖。GAG的分子量约为2~30kD,是细胞表面和结缔组织的重要成分,在调节细胞外液容量、电解质移动、钙在组织中的平衡和沉积(骨化或钙化等)和组织纤维化等方面起着重要作用。根据组成二糖单位的单糖不同可分为7种类型:透明质酸;硫酸软骨素A;硫酸软骨素B;硫酸软骨素C;硫酸类肝素;肝素;硫酸角质。
GAG的酸性羟基和己糖胺硫酸基带有负电荷。除透明质酸外,其他GAG均具有硫酸基,易与带有正电荷的钙结合,且与带有负电荷的草酸有拮抗作用。肝素和硫酸类肝素有多种不同的结构形式和不同功能。被硫酸化的GAG具有与蛋白结合的重要作用,参与水的分布调节,1个GAG可与数百个水分子结合。最近报道,尿中一部分GAG是以蛋白多糖的形式排泄,在结晶和结石形成过程中,GAG可能以蛋白多糖的形式参与反应。
②尿GAG的排泄:成人1天可产生250mgGAG,其中约10%从尿中排泄。正常成人血清中GAG约为2~3mg/L,其中主要成分为硫酸软骨素。尿中的GAG多为蛋白多糖分解酶的产物,经肾小球滤过或由肾小管分泌到尿中。其中一部分为蛋白多糖。60%左右的尿GAG为硫酸软骨素A、18%为硫酸角质、15%为硫酸类肝素、4%为透明质酸、2%为硫酸软骨素B,但无肝素。
③结石基质中的GAG:1956年,Boyce用EDTA将结石脱钙,从基质中提取GAG(主要以黏蛋白的形式存在)。基质中碳水化合物成分约占1/3,蛋白质占2/3。1968年,在基质中发现己糖胺,从而确立了GAG的存在。
目前认为,不同种类结石的基质GAG种类不同,如-水草酸钙和尿酸结石基质中的主要成分是硫酸类肝素,二水草酸钙结石基质中的主要成分是硫酸类肝素和透明质酸,而磷酸钙结石则以透明质酸为主要成分。
④GAG对结石形成的影响:实验证明,硫酸软骨素A能抑制草酸结晶凝集,而硫酸类肝素和透明质酸对草酸钙结晶的凝集无抑制甚至有促进作用。硫酸类肝素和透明质酸浓度的增高对草酸钙结晶凝集的促进作用增大。硫酸类肝素对草酸钙结晶凝集的促进作用略大于透明质酸,而两者混合则有极强促进结晶凝集的活性。
(2)基质大分子物质对结石形成的作用:
①Tamm-Horsfall蛋白(THprotein,THP):THP是尿中存在的主要黏蛋白,由肾脏髓襻粗升支上皮细胞内高尔基体合成,可与钙结合。多数学者认为,TH蛋白既可抑制也可促进结石形成。
②肾钙素(nephrocalcin):多天门冬氨酸和多谷氨酸能抑制一水草酸钙结晶的生长,应用色谱层析技术可从人尿中分离提取出来。Nakagawa和Coe等经10余年的研究阐明了这一物质的本质,并命名为肾钙素(14kD酸性糖蛋白)。其氨基酸组成的特点是富含天门冬氨酸和谷氨酸,而赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的含量极少。应用免疫组化将其定位于近端肾小管和髓襻上行支。
③晶体基质蛋白(crystal matrix protein,CMP):1991年,Ryall等从草酸钙结晶中提取了对草酸钙结晶具有强烈抑制作用的蛋白,并命名为CMP(31kD),其N端与人凝血酶原相同,C端为活性肽(类似于人凝血酶原活性肽)。CMP对草酸钙结晶的生长凝集有强烈抑制作用。免疫组化发现,除肾小球外,肾单位的其他部分均存在CMP,免疫扫描电镜可见结晶表面也存在CMP,由于肾组织和尿中存在有CMP,所以其不仅来源于血液,也可能来源于肾脏的分泌。
④血清蛋白:Dussol等发现,血清蛋白与草酸钙结晶结合可进入结石基质。此外基质中尚含有α-球蛋白,偶含γ-球蛋白。
⑤骨桥素(osteopontine,OPN):OPN为一种糖蛋白,可将成骨细胞和羟基磷灰石连接。免疫组化发现,正常肾脏远端肾小管有散在的OPN。给大鼠服用乙醛酸制作肾结石模型时发现,随乙醛酸量增大,OPN含量增加,并使肾小管细胞肥大、空泡变性,继之钙盐沉积,形成结石核心。动物实验表明,PTH使肾组织中OPN的表达增加。肾积水,尿路感染时也可使OPN在肾组织中表达增加。雌激素可下调OPN的表达。
⑥钙防素(calprotection):肾脏钙防素可能主要由巨噬细胞分泌,存在于远端肾小管及其周围部位。肾脏形成结石时,局部的钙防素明显增多。
4、草酸代谢与结石形成在肾结石结石中,以草酸钙结石最为多见(约占80%)。因此研究草酸钙结石的原因及其形成过程更具有实际意义。
(1)草酸的性质:草酸(HOOC-COOH)为简单的二羟基酸。草酸是很多植物、动物和微生物的一种代谢终产物。草酸在动物或植物体内以盐的形成存在,在自然界中最普通的形式是草酸钙。草酸钙构成植物的骨架或真菌的菌丝。但在动物(特别是人)体内往往是结石的生成因素。
(2)尿草酸的来源:约10%的尿草酸来源于日常饮食,其余来源于体内代谢。虽然饮食中的草酸仅占尿草酸的10%,但却是结石形成的重要原因。例如,阿拉伯人的饮食中草酸含量较多,钙含量少,因此尿中钙含量可以维持在一个较低的水平。由于尿草酸增加,所以结石的发病率显著增加。此外,在低钙饮食或空腹时,肠道对草酸的吸收显著增加;一般进食后可见尿草酸增加;由于季节变化,尿中草酸水平出现波动,即蔬菜上市较多的季节,尿中草酸水平增高。
肠源性高草酸尿症病人尿中的草酸主要来源于饮食。回肠切除或行空肠-回肠吻合术(肠间短路)后,脂肪吸收不良,肠道内脂肪酸增加。此时,肠道内的钙与脂肪酸结合形成粪石,与草酸结合的钙减少,可被吸收的游离草酸增多,因此服用钙剂可降低尿中草酸含量。然而,口服钙不应超过3.0g/d,否则尿钙可轻度升高。大量饮用矿泉水后,由于钙摄入增多,所以尿钙增多,而尿草酸却减少。
(3)尿草酸排泄的影响因素:
①钙的摄取:由于1,25-(OH)2D3和PTH的调节,所以即使增加钙的摄取量,肠道吸收的钙也不会过分增多。草酸在肠道的吸收缺乏这种反馈调节机制。若饮食中的草酸含量增多,肠道可吸收的游离草酸也增多,饮食中的草酸量可直接决定肠道吸收的草酸量。如果摄取的钙增多,草酸的吸收反而降低。一般认为,草酸从肾小球滤过,在近端肾小管分泌或重吸收,内源性草酸和由肠道吸收的草酸几乎均由肾脏排泄。同时服用乳酸钙和枸橼酸制剂可减少尿中草酸的排泄。因此,平时多进含钙饮食,对降低我国的结石发病率可能有重要意义。
②高蛋白饮食:近年来,尿路结石发生率急剧增加的原因主要与高蛋白饮食(尤其是动物蛋白的过量摄取)有关。所以,过量摄取蛋白质使尿中草酸增加,促进结石形成。高蛋白饮食促进结石形成的原因可能是:进食高蛋白饮食后,使尿中尿酸增多,尿液pH值下降,易导致草酸钙结石形成;尿中尿酸增多使尿酸结晶形成增多,产生附生作用有助于形成尿酸与草酸钙的混合结石。
③高脂肪饮食:伊藤晴夫采用多变量分析摄入的营养物质与尿草酸的关系。结果发现,钙可减少尿草酸。而脂肪可提高尿草酸水平。由于摄入的脂肪未被完全吸收,肠道中残留的脂肪酸与钙结合,所以本应与草酸结合的钙减少,导致游离草酸增多而被肠道吸收,使尿草酸增多。
④肠道内草酸分解菌:从肠道内分离出可分解草酸的细菌(乳酸菌属的培菲康(bifidobacterium bifidum-sine)和丙酸菌属的propionibacterium等)。利用这些肠道细菌可探讨预防肾结石形成的新途径。
(4)草酸钙结石:肾结石结石的绝大多数为草酸钙结石。研究表明,草酸钙结石与以下因素有密切关系:①结石形成部位的高草酸环境;②钙结合蛋白参与草酸钙结晶核心的形成;③巨噬细胞和细胞因子的作用参与草酸钙结石形成;④结石基质和尿中存在的草酸钙结石抑制物。
草酸钙结石形成的大致过程如下:在结石的致病因素条件(如高草酸尿、感染和肾积水)下,在远曲肾小管腔内或肾小管细胞内形成结晶,肾组织局部草酸浓度亦增高。前者使结晶继续生长、凝集、黏附,滞留在肾小管腔内上皮细胞并形成结石颗粒。后者诱发巨噬细胞聚集,吞噬草酸和草酸钙结晶,同时释放骨桥素和钙防素,在细胞因子的参与下,形成结石核心,并向管腔脱落,形成结石。
关于肾结石的发病机制,其实我们很容易就能掌握了,通过这些发病机制,我们从另一个方面了解到了肾结石的可怕之处,它是一种长期积累的疾病,达到一定的量才会发作,所以,平时的良好生活习惯与我们的健康息息相关,切勿马虎了事。