妊娠合并癫痫治疗前的注意事项

　　（一）治疗

　　1、孕前咨询

　　（1）长期无发作者应将药物减量至停用，病情仍稳定者妊娠最理想。停药阶段要加强防护。

　　（2）仍有发作者，应与神经科医师协同调整药量控制发作后再妊娠。用药原则如下：

　　①尽可能用单一药物。

　　②大发作者首选苯巴比妥作为长期用药；小发作者可选用卡马西平或扑米酮，无效时再考虑换用苯妥英（苯妥英钠）或乙琥胺等。

　　③禁用三甲双酮或丙戊酸钠等明显致畸药。

　　④长期使用苯巴比妥或苯妥英（苯妥英钠）应补充维生素D及叶酸。前者每天400U，后者每天1mg。

　　⑤定期监测血药浓度，调整药量以维持其有效水平；有些学者的经验是仅在标准药量仍不能控制病情以及不能很好配合治疗的患者中才进行监测（坎宁安等，2002）。常用药物剂量及有效血药浓度（表2）。

　　2、孕期管理除常规的孕期保健外，要注意以下问题：

　　（1）补充维生素D及叶酸。

　　（2）监测胎儿发育：妊娠18～24周行B超筛查胎儿畸形，有条件者可行超声心动检查以排除先天心脏畸形；采用妊娠图或隔期B超监测胎儿生长发育；妊娠30～32周后，需否常规定期进行胎心监护尚有不同意见，但若有宫内缺氧高危因素者则应及时进行监护。

　　（3）抗癫痫药物应用的注意事项：①说服并监督患者按规定服药；②不得任意变动原来的有效方案；③酌情监测血药浓度，能测定游离药物的浓度更好，以维持最低有效剂量，预防发作；④早孕反应严重者采用缓释胶囊于每晚投药，有助于维持血药浓度。

　　（4）长期服用苯巴比妥或苯妥英（苯妥英钠）者可致胎、婴儿体内维生素K依赖性的凝血因子缺乏。应于妊娠34周始给予维生素K110mg，1次/d，以防止新生儿出血。有些学者不采用此法，原因是维生素K是否可以通过胎盘尚不清楚，另外婴儿出生后注射维生素K也同样可以达到预防出血的目的（坎宁安等，2002）。

　　（5）癫痫大发作或癫痫持续状态的处理：

　　①保持呼吸道通畅，防止吸入与外伤。

　　②原使用抗癫痫药物者应取血测血药浓度。

　　③药物：A。首选地西泮（安定）10mg缓慢静推，隔15～20min可重复应用，总量不超过30mg；B。连续发作时，还可加用苯妥英（苯妥英钠）200～300mg加5%葡萄糖注射液20～40ml，缓慢静脉推注，用量依血药浓度而定，每分钟注射不超过50mg，必要时30min后可再注射100mg。有心律不齐、低血压或肺功能损害者要慎用。发作不止时还可用异戊巴比妥钠300～500mg溶于注射用水10ml内，缓慢静注，一旦出现呼吸抑制则应停止。上述处理仍不能控制时可采用副醛或全身麻醉。

　　妊娠期首次发作者，经体格检查、神经系检查、血生化检测、脑电图检查、头颅MRI或CT扫描等，检查均无异常发现时，可以观察，不必用抗癫痫药物，因大都不再发作；当发作2次或以上者则应使用抗癫痫药物，选单一药物，由小剂量开始，逐渐增量直至控制发作，监测血药浓度有助于调整药量，避免毒性作用。

　　④加强胎儿监护。

　　⑤保持水电解质平衡。

　　⑥预防脑水肿：可用地塞米松首次10mg，以后5mg，每4～6小时1次，肌内或静脉注射。

　　3、分娩的处理该类患者应在有血液科的医疗单位分娩，分娩时有儿科医师协同处理。

　　（1）分娩方式：除有产科指征外应阴道分娩。

　　（2）产程中用药：①孕期未用维生素K者，临产后应给维生素K110mg肌内注射；②抗癫痫药物宜经静脉或肌肉给予，产程长者应进行血药浓度监测。

　　（3）新生儿娩出后，留脐血测凝血酶原时间与活动度，并及时给予维生素K15mg，肌内注射。

　　（4）详细检查新生儿有无畸形。

　　4、产后处理不可立即将药物减量，应定时进行血药浓度监测，调整药量。关于母乳喂养的问题，一致认为接受药物治疗的癫痫产妇可以进行母乳喂养，原因是药物在乳汁中的含量远低于母血中的浓度。避孕可以采用工具或节育器，由于抗癫痫药物诱导肝P450酶的活性而加速了雌激素的代谢，使用低剂量口服避孕药容易发生突破性出血及避孕失败，如欲使用应选择含炔雌醇50μg的口服避孕药物。

　　5、新生儿的特殊问题

　　（1）新生儿凝血障碍：发生于生后24h内（有些发生于胎儿），出血部位也不寻常，可见于胸腔或腹膜后，严重者致命；不同于一般的新生儿出血病，发生于出生后2～5天。因此产后24h内要严密观察，以便及时发现出血情况，定时检查凝血酶原时间有助于诊断。凝血酶原时间延长者还可重复注射维生素K1，发生出血时可以输入新鲜冷冻血浆及凝血因子。

　　（2）药物撤退综合征：妊娠晚期使用巴比妥类药物，剂量达60～120mg/d或使用扑米酮者，婴儿对药物常发生依赖。有20%左右的婴儿于生后1周内表现兴奋、不安静、啼哭、震颤或入睡困难等，然并不抽搐，通过加强护理可以渡过此阶段，多需要1周左右。

　　（3）长期随访：了解身体、精神及智力等的发育情况。

　　（二）预后

　　1、妊娠对癫痫的影响对此已争论了百余年，多数报道25%～45%的患者在孕期中发作频度增加，5%～14%减少，其余无变化。孕前平均每月发作1次以上者，半数以上在孕期更难控制；平时发作稀少者，孕期发作频度增加的机会不足25%。早年报道缺少发作控制程度与血药浓度间的关系，因此未能揭示孕期发作频度变化的原因，也没找到有效的预测参数。

　　近年来，对抗癫痫药物的血药浓度监测发现足月时血药浓度较早孕期平均降低40%，有些病例的血药浓度低于有效水平，可能为发作频度增加的原因。血药浓度下降的因素包括：①孕妇顾虑药物对胎儿产生不良影响，而自动停服或减量；②早孕反应严重影响药物的正常服用与吸收；③生理性血容量增加及胎儿胎盘循环的建立，药物分布广泛而被稀释；④妊娠期胃肠道功能改变、肝代谢及肾排泄功能旺盛，干扰药物吸收及加速药物的清除；⑤合并应用叶酸、抗酸药及抗组胺药均可干扰药物的吸收与代谢。另外，发作的阈值在妊娠期有所下降，睡眠状况及过度换气均可影响阈值。

　　妊娠期血浆蛋白浓度下降，游离药物相应增多，药物的活性又有相应增强的一面。

　　综上所述，可见影响药物作用的因素极为复杂，需要具体分析，游离药物浓度的测定对调整药量更有指导意义。

　　2、癫痫对妊娠的影响

　　（1）疾病对妊娠的影响：

　　①患癫痫的孕妇（含用药治疗者）有85%～90%的机会获得正常婴儿。妊娠期并发症如自然流产、双胎、低出生体重儿、早产或妊娠期高血压疾病等的发生率与正常人群相似（Olafsson等，1998），但也有不少报道表明癫痫孕妇的早产及妊娠期高血压疾病的发生率为正常人群的2～3倍。

　　②胎儿缺氧性损伤见于癫痫大发作或持续状态等长时间抽搐者。对其确切的了解还有待于设计周密的前瞻性研究。

　　③胎儿畸形：与正常人群相比，明显畸形的风险增加了2.7倍，而平均出生体重及围生儿死亡率并无差异（Olafsson等，1998）。癫痫患者的基因缺陷，在特定的环境因素作用下，在诱发癫痫的同时可能产生致畸作用，所谓胎儿苯妥英综合征的某些典型表现，部分是来自患病母亲的遗传。

　　④子代癫痫：发生的机会既往报道约为1/30，取决于疾病的病因，特发性者的危险大于继发性者，有报道父母一方患有特发性癫痫，子代发病的危险为2%～3%，双方均为患者则几率更高；也有不同的观点，认为父系患者对子代的影响少。

　　（2）抗癫痫药物对妊娠的影响：

　　①孕期合并症：A。维生素D及叶酸缺乏，苯巴比妥及苯妥英（苯妥英钠）能以诱导肝微粒体酶的活性，促使25-羟维生素D3转化为无活性的24，25双羟维生素D3，同时消耗辅酶叶酸，另外苯妥英（苯妥英钠）还可干扰叶酸吸收。维生素D缺乏导致低钙血症、手足抽搐；叶酸缺乏与胎儿畸形有关，还可引起巨幼红细胞贫血，然对此亦有不同意见。补充叶酸可进一步降低血药浓度，但多数学者仍主张补充；B。卡马西平可致胎儿生长受限的发生率增加；C。三甲双酮增加自然流产率。

　　②致畸作用：胎儿畸形受药物、遗传及孕期合并症等多种因素的影响。对抗癫痫药物的致畸作用一直存在不同的看法，但多数报道表明妊娠期用药者胎儿畸形的发生率为正常人群的2～3倍，最常见的畸形为唇裂、腭裂、先天性心脏病或小头畸形等。A。药物种类与致畸作用：三甲双酮可以引起多发性畸形，且精神发育迟缓的发生率增高；丙戊酸钠可增加颅面畸形、骨骼异常及神经管畸形的发生率，因此在准备受孕前及妊娠期禁用。苯巴比妥、苯妥英（苯妥英钠）及卡马西平的致畸作用相对较轻，亦可引起小头畸形、颅面畸形、肢体远端发育不良及轻、中度精神发育迟缓等。B。药物致畸的可能机制：苯巴比妥、苯妥英（苯妥英钠）及卡马西平产生类似的畸形，推测与其环氧化代谢过程有关，环氧化物中介可能是致畸的原因。

　　③围生儿死亡率：为正常人群的2倍。主要原因一是严重胎儿畸形的发生率高；二是新生儿出血的发生率高。

　　④远期影响：有资料表明低于中毒水平的抗癫痫药物及短时间的发作不增加婴儿低智商的危险；亦有研究表明，孕期暴露于药物的婴儿精神发育不良者占1.4%，稍高于对照组，但5.5岁时的智商却明显落后。