利拉鲁肽诱发癌症

　　一项调查表明，百泌达可是糖尿病患者罹患胰腺炎风险增加6倍，该病最终可能增加致癌风险。此前，美国FDA也曾发布警告，提醒医生注意利拉鲁肽相关的胰腺炎和甲状腺C细胞肿瘤危险。目前，对于百泌达和利拉鲁肽是否可能导致癌症尚无明确结论。

　　百泌达（艾塞那肽）是合成肽类，具有肠促胰岛素分泌激素类似物效应，能促进胰腺&beta；细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素、抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。适用于单用二甲双胍、磺酰脲类，以及二甲双胍合用磺酰脲类，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

　　利拉鲁肽为人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，通过葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，并且通过中枢系统调节来抑制食欲进而减少进食量。

　　每月精通一个病，每月精读一部书，每月熟悉一个药。

　　近年来，最受糖尿病学界青睐和关注的降糖药物就是胰高糖素-1（GLP-1）受体激动剂以及二肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，以前的博文中，已经讲述过国际上第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（百泌达），以及第一个DPP-IV抑制剂西格列汀（捷诺维）。

　　本月重点关注另外一个GLP-1受体激动剂—利那鲁肽。

　　众所周知，随着治疗理念的不断更新和治疗手段的不断增加，糖尿病患者的血糖控制状况逐渐改善，治疗达标率已经不断提高。但是，糖尿病患者的降糖治疗仍然面临诸多问题，目前，仅有四分之一多的患者达到指南推荐的血糖控制目标，并且，在血糖达标治疗过程中还存在低血糖风险加大和体重增加等问题，是否能够很好地控制血糖并尽可能避免降糖治疗带来的不良反应，一直是医学界寻求的治疗目标。

　　正如前述，近年来，糖尿病药物治疗领域最热门、也最被大多数专家所看好的是肠促胰岛激素“胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-l，GLP-1）”系列药物，这其中就包括了GLP-1类似物利拉鲁肽。

　　人体内天然的GLP-1极不稳定，很快就会被体内的DPP-IV降解。要解决这一问题，一个方法是持续输注GLP-1，这显然不能在临床上推广。第二个策略就是抑制DPP-IV活性，目前这类药物已经上市。第三个方法就是构建GLP-1类似物，其一可以替GLP-1“整容”，其二是帮GLP-1穿上“迷彩服”，目的都是让DPP-IV不能识别，以便延长其在体内的作用时间。前一个策略生产的药物就是百泌达，以后一种方法制造的制剂则是利那鲁肽（诺和力）。

　　利拉鲁肽是将GLP-1的第34位赖氨酸替换为精氨酸、并在第26位增加一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链而形成的长效GLP-1类似物，与天然GLP-1有97％同源性，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，因为穿上了“迷彩服”，其易降解的缺点也得以克服，于是，这个药物的半衰期长达l2～14h。

　　利拉鲁肽主要通过两个机制延长作用持续时间：其一，皮下注射后，脂肪酸侧链增强利拉鲁肽分子间自我交联作用，并促使其形成稳定的7聚体，从而延长利拉鲁肽单体吸收进入血液循环的时间；其二，血液循环中，98％以上的利拉鲁肽单体与白蛋白发生可逆性结合，使其不能被DPP-IV降解，同时降低了肾脏清除率，从而显着延长了血浆半寿期。

　　我们已经熟知DeFronzo教授关于2型糖尿病发病机制的“八角兽”理论，包括（1）胰岛&beta；细胞功能异常一胰岛素分泌减少；（2）胰岛&alpha；细胞功能异常一胰高血糖素分泌增加；（3）肝脏胰岛素抵抗一肝糖输出增加；（4）脂肪细胞一脂肪细胞脂解作用增强，致使血中游离脂肪酸增加，继而出现“脂毒性”；（5）胃肠—肠促胰岛素（如胰高糖素样肽-1）缺乏/抵抗；（6）外周胰岛素抵抗-包括肌肉摄取葡萄糖减少等；（7）肾脏功能异常-肾脏对葡萄糖的重吸收增加，尿糖减少；（8）中枢神经系统功能障碍，尤其是神经递质分泌紊乱（如影响食欲的递质）。而目前的药物研究，大多围绕这八个环节展开。

　　现有的研究表明，外源性GLP-1注射治疗2型糖尿病具有多种益处：（1）增加&beta；细胞的胰岛素分泌；（2）高血糖状态下，抑制a细胞分泌胰高血糖素；（3）GLP-1刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的作用具有葡萄糖依赖性；（4）延迟胃排空和胃肠蠕动；（5）增加餐后饱腹感的持续时间，因此，发挥抑制食欲和减少摄食的作用，进而减少2型糖尿病患者的体重。从中我们可以看出，GLP-1类似物可以纠正糖尿病患者多重病理生理缺陷，为患者带来最大收益。

　　不仅如此，循证医学研究的结果也进一步证明利拉鲁肽在糖尿病治疗中的优势。利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用（LEAD）系列研究，在全球4000多例2型糖尿病患者中，评价了每日1次利拉鲁肽单药治疗和联合其它口服药治疗的有效性与安全性。LEAD1-6的各项试验结果表明，无论联合还是单药治疗，利拉鲁肽均能有效降低空腹血糖（20～30mg/d1）、餐后血糖（30～50mg/d1）和HbA1c（1.0％～1.5％），显着改善2型糖尿病患者的&beta；细胞功能，并使2型糖尿病患者的平均体重减少2～3kg、收缩压下降2～6mmHg（最多达11.4mmHg），同时明显改善2型糖尿病患者的血脂谱、脑钠肽和高敏C反应蛋白等心血管危险因素。另外，由于利拉鲁肽的降糖作用具有葡萄糖依赖性，所以，轻度低血糖事件发生率很低，几乎不存在重度低血糖事件。

　　另外，为了明确利拉鲁肽在亚洲及中国2型糖尿病患者中的作用情况，研究者们在929例中国、韩国和印度的2型糖尿病患者中，开展了一项为期16周的双盲随机对照试验，以评价在二甲双胍基础上联用利拉鲁肽或格列美脲治疗的有效性和安全性。结果表明，利拉鲁肽与格列美脲均可显着改善血糖控制、降低空腹血糖水平，同时，利拉鲁肽比格列美脲更好地减少体重和低血糖风险，并且有效降低收缩压。

　　因此，利拉鲁肽治疗2型糖尿病，不仅以病理生理为基础，还有大量循证医学证据支持，必将得到越来越多专家的认可，成为控制糖尿病的又一利器。

　　当然，作为一种新药，我们除了关注其疗效外，还需要关注其安全性、依从性以及药品的价格。

　　利拉鲁肽常见的不良反应为胃肠道不良反应，表现为恶心、呕吐和腹泻，以恶心发生居多。恶心是利拉鲁肽治疗的起始阶段最常见的不良反应，这些胃肠道不良反应为剂量依赖性，常出现在药物剂量增加的过程，通常在一个月内很快下降至1O%以下，之后维持在很低的水平。虽然尚无确切证据表明利拉鲁肽与急性胰腺炎和甲状腺C细胞癌等的相关性，但利拉鲁肽长期使用的安全性还有待时间的检验。