胰岛素瘤是由什么原因引起的？

　　（一）发病原因

　　通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发，逐渐加重，甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟，长至持续数天，甚至长达1周以上，可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖，则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的，血糖水平未降至3.33mmol/L（60mg/dl）以下，即可出现低血糖症状。但是，临床症状和血糖水平并不成正比，甚至有的从不早餐前发病；发作后血糖并不一定很低，发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解；若病情严重或发作时间延长，有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现，可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关，也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足，但也有长期应用镇静剂和抗痉药，造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

　　胰岛素瘤多数为单发，约占91.4%，少数为多发性。瘤体一般较小，直径在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%，体部35%，尾部占36%，异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

　　肉眼观察胰岛素瘤表面光滑，呈圆形或椭圆形，偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色，边界清楚，质略硬。肿瘤细胞含胰岛素，大约每克瘤组织含10～30IU，多者达100IU（正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU）。镜下观察：瘤细胞呈多角形，细胞界限模糊，胞浆稀疏较透亮；细胞核圆形或椭圆形，大小一致，染色质均匀细致，核仁一般不易见到；瘤细胞成团排列，与毛细血管关系密切，呈小结节或岛状；瘤细胞亦可呈腺腔样排列，呈菊形团状，腺腔内有时可见红染分泌物，细胞多为柱状，核在基底部；瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性，单纯从细胞形态上有时难以确认，最可靠的指标是有无转移。

　　胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关，但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节，而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下，正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时，胰高血糖素分泌增加，胰岛素的分泌则受到抑制，当血糖降至1.94mmol/L，胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人，这种正常的生理反馈机制全部丧失，瘤细胞仍持续地分泌胰岛素，因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量，故当血糖下降时，就首先影响脑细胞代谢，而出现中枢神经系统症状，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等。

　　（二）发病机制

　　1、发病机制胰岛主要由内分泌细胞组成，是胃-肠-胰内分泌系统的组成部分。根据胰岛细胞超微结构和免疫细胞化学的特性，人的胰岛细胞分为A、B、D、Dl和EC细胞，可能还有F细胞。胰岛B细胞多分布在胰岛中央，约占胰岛细胞总数的3/4，分泌胰岛素及少量胰岛素原。

　　胰岛素瘤的主要缺陷为储存胰岛素能力下降。胰岛素瘤细胞能合成胰岛素，也能对各种刺激起反应，但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力。在正常生理情况下，正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节，血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素，血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素的分泌，抑制胰岛素的分泌，当血糖降至1.96mmol/L（35mg%）时，胰岛素分泌几乎完全停止。但此种正常的生理反馈现象，在有胰岛素瘤的病人则丧失，以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出，并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求，从而引起低血糖综合征。

　　在全身组织细胞中，脑、肾细胞，小肠黏膜上皮细胞等的能量来源于葡萄糖，尤其是脑组织中葡萄糖氧化供能几乎是惟一的能量来源，脑组织对脂肪和蛋白质的利用远远不及其他组织。另一方面，脑组织中糖原储存量极少，总量仅为1g，正常情况下脑组织需糖每分钟约60mg。一旦血糖降低，造成脑细胞供糖减少，细胞代谢障碍。低血糖时通常大脑皮质首先受累，如低血糖持续存在，则中脑、脑桥和延髓相继遭受影响。低血糖的早期对脑细胞的损害是暂时性、可逆性的，如反复发作持续时间过长则可导致脑细胞严重损害，发生不可逆的病理变化。大脑皮质基底节可见退行性变和坏死，胶质细胞可见染色质溶解，细胞萎缩，中枢小血管壁内皮细胞增生、肿胀导致局部组织缺血。从而产生一系列神经、精神症状。

　　低血糖发生后，机体要维持血糖水平，代偿性加速肾上腺素分泌，使磷酸化酶活力增加，促进糖原转化为葡萄糖。因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快，血压增高，心悸出汗等交感神经兴奋的表现。

　　故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖，由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感。肾上腺能系统兴奋的临床征群。

　　2、病理改变胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位，胰腺头、体、尾的发病率基本相同，发生在胰尾者稍为多见，但胰头及钩突部位不易发现。肿瘤体积一般较小，瘤体直径一般在0.5～5cm之间，但80%以上的肿瘤直径小于2cm，这给定位诊断造成很大困难。多数呈球形，大部分肿瘤虽边界清楚，但无明显包膜；部分肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织为软，血供丰富。手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色，而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色。胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种，约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G细胞的混合性肿瘤，β-细胞增生有弥漫性和结节性两种，有时可伴微小腺瘤，目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤由瘤细胞、结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成。光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多，镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似，可见瘤细胞排列成索状或团块状，为大小不等的胰岛B细胞，胞浆淡染，内含颗粒。呈多角形、立方形或柱状，胞核呈圆或卵圆形，核分裂罕见。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器，胞浆中线粒体丰富，在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒，但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒，而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒，故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

　　电镜下或免疫组织化学检查，瘤细胞呈几种不同形态。

　　Ⅰ型：腺瘤完全由典型β颗粒细胞组成，该型占50%以上；

　　Ⅱ型：腺瘤大部分为典型β颗粒细胞，少数为不典型β颗粒细胞混合组成；

　　Ⅲ型：腺瘤完全由不典型β颗粒细胞组成；

　　Ⅳ型：几乎全部由无颗粒细胞组成。在典型β颗粒细胞中胰岛素含量最多，而不典型β颗粒细胞含有胰岛素原或胰岛素原类似物（proinsulin-like component，PLC）；无颗粒细胞可能为恶性肿瘤。

　　免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足，它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的抗胰岛素抗体，可使绝大多数的β-细胞瘤呈免疫阳性反应，是目前胰岛素瘤病理学诊断的主要依据。

　　本病常有肝及附近淋巴结转移。恶性胰岛素瘤（胰岛B细胞癌）很少见，单从形态上不易与良性者区分，一般癌体较大，多发生在胰尾，呈灰色或暗红色，镜下癌细胞排列也呈索状，但细胞形态不一，胞浆透明，核深染，呈方形或多角形，常见核分裂，但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。

　　肿瘤绝大多数生长在胰腺内，异位者罕见，发生率不足1%，大都位于十二指肠、肝门及胰腺附近。这给术前定位常带来困难，手术时也不易被发现（表1）。